重金押注非酒精性脂肪性肝炎（NASH）管线的歌礼制药，再度放弃一核心产品的临床开发。
近日，歌礼制药发布公告称，对在研产品法尼醇X受体（FXR）激动剂ASC42治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的Ⅱ期临床试验数据进行全面分析后，公司做出了不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定。该决定基于12周Ⅱ期研究的疗效和安全性数据，该研究包括三个ASC42活性治疗组和一个安慰剂对照组。结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药品相比，ASC42未显示出竞争优势。
值得注意的是，歌礼制药也决定不再继续开展ASC42联用治疗NASH的临床研究（ASC43F），以及ASC42治疗乙肝的临床研究。而从原计划试验中节约的资金，歌礼制药将用于加速推动甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂ASC41和脂肪酸合成酶（FASN）*制剂抑**ASC40的NASH适应症临床研究及研发全球首创或同类最佳候选药品。
有观点指出，在市场竞争中，因竞争优势不足而及时作出终止开发的战略决策，对药企而言不失为一种明智之选。此前，ASC42的同靶点竞品奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新适应症申请已于2023年6月被美国FDA拒绝，悲观情绪已在同靶点产品的研发企业间传导。砍掉前景不明的管线，加速推动核心产品开发，这对现阶段的歌礼制药或许更具现实意义。
01
“18A第一股”光华落幕
NASH助长第二增长曲线？
2018年4月，港交所在主板上市规则中新增第18A章《生物科技公司》，第一次允许尚未盈利、预计市值超过15亿港元的生物科技企业在香港上市。四个月后，歌礼制药在港交所敲钟上市，成为“18A第一股”，发行价格14港币，市值在160亿港元附近。但时至今日，歌礼制药的股价已下跌至不足发行价的十分之一，总市值13.67亿港元，形势不可谓不严峻。
今年3月，歌礼制药披露了2023年财报，当期收入为0.54亿元，同比增长了4.6%，同期净亏损为1.45亿元，较2022年缩窄了超五成。值得关注的是，给歌礼制药带来主要收入的产品系新冠病毒治疗药品利托那韦。
作为国内肝病领域的头部研发企业之一，歌礼制药在NASH/PBC赛道的研发布局备受业界关注，相关在研产品被视为其未来发展的业绩支柱，这次被削减的ASC42便是其中的核心产品之一。
2023年11月，歌礼制药曾发布了一则关于ASC42的Ⅰ期临床试验数据的公告。在公告中，歌礼制药将ASC42描述为一款自主研发、拥有全球知识产权、有望成为best-in-class的新型高效选择性非甾类FXR激动剂。I期研究表明，在健康受试者中，ASC42在给药单次剂量高达100毫克以及14天多次日剂量高达15毫克的情况下，总体上是安全的，耐受性良好。然而时间过去不到半年，ASC42已经消失在歌礼制药最新的研发管线中。
事实上，ASC42并不是歌礼制药削减的第一项管线。2023年6月，歌礼制药宣布终止治疗肝癌的候选药品ASC06和HIV新药ASC09两款候选药品的开发。其中，ASC06是一种采用RNA干扰递送技术开发的系统性递送治疗药品，由歌礼制药于2012年从Alnylam引进，拟用于肝癌治疗。不过，随着RNA干扰递送技术的研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术已过时，可能无法展现如先前预测的市场竞争优势，这也是歌礼制药不再继续进行该药研发的主要原因。
而ASC09是一种HIV蛋白酶*制剂抑**候选药品，拟开发用于治疗HIV 1型感染。然而，治疗相同适应症的替代产品已在中国获批上市，并成为治疗HIV 1型感染的主流药品，并相较于蛋白酶*制剂抑**类表现出更佳的疗效、安全性及耐药性，这让歌礼制药不得不放弃这款并无竞争优势的候选产品。
从已有的进展来看，歌礼制药重金押注的NASH赛道，如今只剩下加速推动的ASC41和ASC40这两款候选药品。其中，ASC40（地尼法司他）是一款FASN*制剂抑**，2019年2月，歌礼与Sagimet公司签订独家特许协议，获得ASC40在大中华区的独家开发、制造及商业化权益。Sagimet公司将收取开发及商业化里程碑付款及其未来净销售额的销售分成。作为同类首创FASN*制剂抑**，ASC40为期52周治疗经肝穿活检证实的纤维化2期或3期NASH患者的Ⅱb期临床试验显示，ASC40在NASH缓解和纤维化改善方面均取得了统计学显著性结果。
歌礼制药预计，ASC40在2024年将取得的里程碑包括：提交美国的2b期数据，并与国家药监局就ASC40治疗中、重度纤维化（F2或F3期）NASH患者的注册试验展开讨论。除NASH适应症之外，ASC40还被开发用于*疮痤**及胶质母胞瘤等适应症，其中ASC40治疗中重度*疮痤**的临床Ⅲ期研究已完成首例患者给药，治疗复发性胶质母细胞瘤的中国Ⅲ期临床已入组120名患者。
而歌礼制药开发的ASC41则是一种小分子肝脏靶向性前体药品，有望成为同类最佳的THR-β激动剂。2024年1月，歌礼宣布ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的NASH患者的Ⅱ期临床试验取得积极期中结果，12周时，高剂量ASC41组患者的肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，而安慰剂组的降幅为13.1%。
值得一提的是，THR-β激动剂治疗NASH的路似乎已逐渐走通。今年3月，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已加速批准其高度选择的THR-β激动剂Rezdiffra（Resmetirom）与饮食和运动相结合，用于治疗患有中晚期肝纤维化（符合 F2 至 F3 期纤维化）的非肝硬化性NASH成人患者，成为40年来首款获FDA批准上市的NASH药品。
歌礼制药的ASC41能否紧随Resmetirom获得监管部门的认可，还有待时间揭晓答案。歌礼制药表示，将在2024年完成用于NASH的ASC41的II期临床研究的患者入组。
02
THR-β激动剂首个撞线
“万金油”GLP-1也来掺一脚
据全球肝脏研究所预计，2030年全球将有3.57亿人的生活受到NASH影响。弗若斯特沙利文的数据显示，预计在2025年全球NASH药品市场规模达107亿美元，到2030年将增长至322亿美元，足够诱人的市场规模不断拉高行业的期待值。
当下，NASH是业界研发的热点之一，但也是有名的研发难点，攻关难度着实不小。数十年来，诸多制药巨头都在NASH药品研发上打过主意，不少都栽过跟头。与过往上市的潜力大单品不同，尽管NASH市场的前景被认可，但作为首个撞线的THR-β激动剂Resmetirom却被市场各种质疑。Madrigal Pharmaceuticals公司的股价在该药进入美国FDA优先审批通道后达到高点，之后开始一路回落。
Resmetirom之所以受到期待，是因为其关键临床起点肝脏纤维化取得明显改善。但从全球研发管线来看，Resmetirom的先发优势并未领先太多，且竞争对手众多。当前，Resmetirom至少有10多个同靶点竞争对手，除了歌礼制药的ASC41外，还包括进度较快的Viking Therapeutics的VK2809等。
（Resmetirom的部分竞争对手）
在NASH领域，虽然致病机理尚未完全理清，但现阶段已有FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶点百花齐放。尽管相关市场还存在一定的变数，可巨大的增量市场仍然让众多国内药企争相布局。据不完全统计，目前国内针对NASH进入临床阶段的管线超过20款，包括正大天晴、众生药业、拓臻生物、石药集团及海思科等。
众生药业开发的PDE*制剂抑**ZSP1601目前已经进入临床2b期，这是国内首个获批临床用于治疗NASH的1类口服小分子创新药。2a期数据显示，ZSP1601可以明显改善肝生化功能，且每日口服两次100mg 的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%，优于安慰剂组的12.8%，后续临床值得期待。
中国生物制药从Inventia 引入的PPAR激动剂Lanifibranor则是国内首个进入临床Ⅲ期的NASH口服药品。与此同时，中国生物制药在NASH领域采取了全面布局，相关药品的作用靶点涵盖了FXR、PPAR、FGF-21、GLP-1以及THR-β等。
2023年6月，海思科宣布其1类创新药HSK31679片用于NASH治疗的临床试验申请获得国家药监局批准。HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性THR-β激动剂，其“治疗成人原发性高胆固醇血症”适应症于2022年1月获许进入临床，目前正在进行该适应症的Ⅱ期临床试验。
还有更多后来者正在通过借力本土创新药企不断进入NASH赛道。今年1月，瑞博生物与BI达成合作，宣布将共同开发治疗NASH的小核酸创新疗法。根据合作条款，瑞博生物除了收到一笔预付款外，有权获得基于开展临床研究、药品注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。
NASH领域的纷争不仅来源于不同靶点的不同竞品，真正令市场感到惊喜的是，大火的GLP-1药品竟然也要来分一杯羹。司美格鲁肽等产品在降糖减重领域的乘风破浪，使得GLP-1这个明星靶点被众多药企追捧。随着研究的深入，研究者发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。因而，NASH正在成为GLP-1产品下一个进攻的领域。
今年2月，礼来在2023年第四季度业绩会议上公布了替尔泊肽（tirzepatide）关于NASH的一项临床Ⅱ期试验结果。数据显示，接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中，有73.9%达到试验的主要起点，在接受治疗1年后NASH症状消除并且肝纤维化没有恶化，对照组这一比例为12.6%。在低剂量组中，替尔泊肽也让51.8%的患者达到主要起点。不仅是礼来，BI也在2月底公布了其GCGR/GLP-1R双重激动剂Survodutide治疗NASH的临床Ⅱ期试验结果。此外，信达生物的Mazdutide、道尔生物的DR10624、派格生物的PB-718、联邦制药的UBT251和图微安创的TB001等国产品种也正在布局NASH赛道。
NASH的新药研发还在继续，在这条遍布荆棘的研发路上，谁能最终市场称王，现在还犹未可知。但不难想见的是，随着GLP-1产品等药品逐步攻城略地，NASH市场必将是一片红海。